Título

CAUSAS MENDELIANAS SAO IDENTIFICADAS COM FREQUENCIA RELATIVAMENTE BAIXA E APRESENTAM UM PERFIL UNICO EM PACIENTES PEDIATRICOS BRASILEIROS COM SINDROME NEFROTICA CORTICO-RESISTENTE E/OU GLOMERULOSCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL

Introdução

Fatores genéticos e não genéticos têm sido associados a progressão para doença renal terminal (DRT) em pacientes com síndrome nefrótica córtico-resistente (SNCR). O perfil de contribuição de tais fatores, contudo, é pouco caracterizado na população pediátrica brasileira.

Material e Método

101 pacientes/98 famílias que manifestaram SNCR idiopática <18 anos de idade foram submetidos a sequenciamento de painel com 62 genes associados a SN ou de exoma completo. Variantes causais e alelos de risco de APOL1 foram confirmados por sequenciamento de Sanger e, quando possível, analisada a segregação para variantes mendelianas. Dados clínicos foram revisados retrospectivamente.

Resultados

A idade de manifestação de SN foi de 2,9 anos (1,4-6,8), 61 (60,4%) eram meninos, 61 (60,4%) se autodeclararam brancos, 6 (5,9%) apresentavam consanguinidade parental e 14 (13,9%) doença familial. Em 95 pacientes que realizaram biópsia renal, glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) foi identificada em 54 (56,8%), lesões histológicas mínimas (LHM) em 20 (21,1%) e glomerulopatia colapsante em 12 (12,6%). 43/101 (42,6%) progrediram para DRT em 29 meses (12,0-61,9) e 9/29 (31%) apresentaram recidiva após transplante renal (TR). Genótipo de alto risco (GAR) de APOL1 foi identificado em 8/98 (8,2%) e associado a manifestação mais tardia de SN [11,0 (10,0-14,5) vs 2,7 (91,4-4,9) anos, p<0,001]. Causas mendelianas foram encontradas em 14/98 (14,3%), sendo: NPHS1=4, NPHS2=3, PLCE1=2, WT1=2, COQ2=1, e fenocópias em CUBN=1 e COL4A5=1, todos APOL1 G0/G0. Menor sobrevida renal foi observada em pacientes com GAR APOL1 vs não mendelianos/não GAR APOL1 (p<0,001) e tendência nesse sentido em casos mendelianos vs não mendelianos/não GAR APOL1 (p=0,06). Nenhum paciente com GAR APOL1 ou com causa mendeliana apresentou recidiva após TR. Idade de manifestação <1ano (OR=6,5, CI:2,3-16,9, p=0,0007) ou ≥9anos (OR=3,3, CI:1,3-7,9, p=0,015) se associaram a redução de sobrevida renal independentemente dos achados genéticos, assim como raça autodeclarada não branca (OR=2,6, CI:1.3-5,64, p=0,01) e outras histologias não LHM (OR=14,2, CI:2,1-948, p=0,002).

Discussão e Conclusões

Causas mendelianas de SNCR/GESF foram identificadas em 14,3% - prevalência menor que as encontradas nos estudos PodoNET, SRNS Study Group e RaDar – e GAR APOL1 em 8,2% dos pacientes nesta população pediátrica com baixa frequência de consanguinidade parental. Fatores genéticos, idade de manifestação de SN, raça e padrão histológico se associaram de forma independente à progressão para DRT.

Palavras Chave

sindrome nefrotica, GESF, doenca renal terminal, APOL1, genetica, causa mendeliana

Área

Nefropediatria

Instituições

Boston Children's Hospital - - - United States, Instituto da Criança e do Adolescente - HC-FMUSP - São Paulo - São Paulo - Brasil, LIM-29 FMUSP - São Paulo - São Paulo - Brasil, University of Michigan - - - United States

Autores

Andreia Watanabe, Precil Menezes Neves, Elieser Hitoshi Watanabe, Antonio Marcondes Lerario, Denise Maria Malheiros, Maria Helena Vaisbich, Friedhelm Hildebrandt, Matthew Gordon Sampson, Luiz Fernando Onuchic