Dados do Trabalho

Título

GLOMERULOPATIA COLAPSANTE IDIOPATICA ASSOCIA-SE A GENOTIPOS DE ALTO RISCO DE APOL1 OU VARIANTES MENDELIANAS NA MAIORIA DOS INDIVIDUOS AFETADOS EM UMA POPULAÇAO ALTAMENTE MISCIGENADA

Introdução

A Glomerulopatia colapsante (GC) é uma podocitopatia comumente associada a rápida progressão para doença renal crônica com necessidade de terapia renal substitutiva (DRC-TRS). Sua incidência é aparentemente maior no Brasil que em outros países, porém a razão dessa ocorrência é desconhecida.

Material e Método

Neste estudo realizamos uma análise integrada de dados clínicos, histológicos, terapêuticos, genéticos causativos e de ancestralidade genética em uma coorte altamente miscigenada contendo 70 pacientes com GC idiopática (GCI), incluindo crianças e adultos. As análises genéticas incluíram painel genético dirigido a glomerulopatias ou sequenciamento de exoma completo, e um arranjo de polimorfismos de nucleotídeo de alta densidade para avaliação de ancestralidade.

Resultados

O diagnóstico da doença ocorreu aos 23 (17-31) anos e cerca de metade dos pacientes evoluiu para DRC-TRS 36 meses após o diagnóstico. Bases genéticas causativas foram identificadas em 58,6% dos pacientes. Entre estes casos, 80,5% albergavam genótipos de alto risco de APOL1 (GAR) e 19,5% variantes mendelianas causativas (MV). Pacientes autodeclarados não brancos apresentaram GAR com maior frequência e o grupo GAR teve uma frequência mais alta de história familiar de doença renal. Albergar VM foi um fator de risco independente para progressão para DRC-TRS aos 36 meses (HR: 2,583, 95%CI 1,151-7,076, p=0,024) e ao final do seguimento (HR: 2,355, 95%CI 1,018-5,447, p=0,045). Maiores idades à biópsia renal e remissão foram fatores protetores independentes contra progressão para DRC-TRS aos 36 meses (HR: 0,961, 95%CI 0,927-0,996, p=0,029; e HR: 0,230, 95%CI 0,085-0,623, p=0,004, respectivamente) e remissão também o foi ao final do seguimento (HR: 0,155, 95%CI 0,069-0,351, p<0.001). Todos os pacientes com GAR manifestaram GC entre 9 e 44 anos de idade, enquanto naqueles com genótipo de baixo risco de APOL1 a doença manifestou-se ao longo da vida. Pacientes com GAR apresentaram maior proporção de ancestralidade genética africana. Identificamos novas VMs causativas nos genes COL4A5, COQ2 e PLCE1, além de VMs causativas previamente descritas em MYH9, TRPC6, COQ2, COL4A3 e TTC21B. Três pacientes apresentaram GAR associado a variante de significado incerto nos genes ITGB4, LAMA5 ou PTPRO. VMs se associaram a pior prognóstico renal.

Discussão e Conclusões

Nossos dados revelam que o status genético desempenha um papel capital na patogênese da GCI, responsabilizando-se por mais da metade dos casos em uma população brasileira altamente miscigenada.

Palavras Chave

Glomerulopatia Colapsante, APOL1, Genética, Next-Generation Sequencing